Лекарство от оптимизма. Надежды на эффективный препарат для лечения COVID-19 не сбываются

С самого начала эпидемии COVID напуганные люди надеются на появление чудо-лекарства, но несмотря на часто появляющиеся сообщения о большом успехе той или иной комбинации препаратов, вероятность, что оно найдется, невелика, предупреждает Евгений Пинелис, реаниматолог одной из больниц Нью-Йорка. По просьбе The Insider он описал то небольшое количество препаратов в арсенале врачей, которые используются в больницах (о том, какие препараты зарекомендовали себя при амбулаторном лечении COVID, читайте в материале Тани Мельник, доцента кафедры медицины Миннесотского университета). Последние масштабные рандомизированные исследования показывают, что целый ряд препаратов и методик, с которыми связывали большие надежды, не смогли доказать свою эффективность.

Сразу после того, как в Нью-Йорке 1 марта был официально диагностирован первый случай COVID-19, кафедра фармакологии университета Лонг-Айленда провела лекцию об опыте лечения в Китае. Там говорилось о всевозможных препаратах, в то числе о тамифлю, гидроксихлорохине, азитромицине и даже арбидоле. Подняли старые работы времен эпидемии SARS 2002 года и Эболы 2014-2016-хх, где нашлись какие-то данные о вреде стероидов и пользе неизвестного нам тогда препарата под названием ремдесивир. Общий вердикт был неутешительный. Исторически вирусные заболевания представляют собой огромную проблему для ученых, и от появления новых заболеваний до разработки эффективного лечения проходят годы. На следующий день после этой лекции я перевел первую пациентку с COVID-19 в нашей больнице в реанимацию.

Большинство пациентов с коронавирусом, которым нужна госпитализация, отличает солидный возраст и сопутствующие заболевания. Именно эти группы людей больше всего страдают от всех сезонных вирусов. COVID-19 не стал исключением, и необходимость в госпитализации серьезно ухудшает прогноз пациентов с этой болезнью. Большинство пациентов, поступающих в больницу из-за COVID-19, начали испытывать симптомы за 5-7 дней до госпитализации. Показаниями к госпитализации может служить и вызванное вирусной пневмонией развитие дыхательной недостаточности, и обострение хронических заболеваний на фоне вирусной инфекции, и поражение вирусом других органов (сердца, почек, нервной системы), и комбинация всех этих ситуаций. Разбирая варианты лечения пациентов на этом этапе я попробую рассказать об используемых препаратах, описать причину их эффективности при COVID-19 и поговорить об имеющихся клинических данных, изучающих эту эффективность. Начнем с противовирусной терапии.

Этиотропная терапия (устранение причины заболевания)

В настоящий момент в больницах США применяется два вида этиотропной терапии. Это противовирусный препарат ремдесивир и лечение богатой антителами плазмой переболевших COVID-19 доноров.

Ремдесивир

Препарат этот совсем не новый, и в лечение COVID-19 пришел в рамках идеи перепрофилирования изученных препаратов на новые нужды. Это лекарство появилось в 2012-м и показало в лабораториях неплохие результаты в борьбе с многими РНК-вирусами, включая коронавирусы. В 2014 году были проведены клинические испытания, показавшие некоторый успех в лечении этим препаратом лихорадки Эбола. Но в широкой практике он не применялся, хотя и был утвержден для этой цели. Во время следующего витка эпидемии в Конго в 2016 году ремдесивиру предпочли лечение специфическими антителами.

С самого начала пандемии на ремдесивир возлагались огромные надежды. Когда эпидемия захлестнула Нью-Йорк, препарат был доступен только в рамках клинических испытаний, но уже в мае Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) экстренно разрешило использование этого препарата на основании рандомизированного контролируемого исследования, проведенного на чуть более чем двухстах пациентах. Улучшения выживаемости у пациентов в группе с ремдесивиром отмечено не было, но сократилось почти на пять дней время, проведенное в больнице. Исследование также показало, что препарат бесполезен у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью и необходимо его раннее применение. Это исследование было расширено уже до тысячи пациентов, и в октябре были опубликованы результаты, подтверждающие первоначальные данные.

С самого начала эпидемии под эгидой ВОЗ и Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health, NIH) проходило исследование, красиво названное Solidarity, в рамках которого проверялся эффект множества препаратов при лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов. Промежуточные результаты этого исследования были также опубликованы в октябре. Они не показали эффекта лечения ремдесивиром на выживаемость или течение болезни. Эта статья все еще ждет рецензирования, но оптимизм врачей от использования ремдесивира благодаря ей сильно снизился. Несомненно одно: если этот препарат и помогает, то использовать его надо как можно раньше, сразу после появления симптомов, но инъекционный метод применения сильно ограничивает эту возможность.

Реконвалесцентная плазма

Лечение пациентов с помощью сыворотки переболевших известно с самого начала 20 века, когда этот метод был впервые применен для лечения детей с корью и дифтерией в Италии. Широкую известность это лечение получило во время эпидемии инфлюэнцы 1918-1920 годов, печально известной Испанки. Тогда оно, судя по данным тех времен, показало некоторую эффективность. Естественно, вопрос об использования этой терапии возник и во время новой пандемии. Плазму или сыворотку (они отличаются только тем, что в плазме есть фибриноген) с переменным успехом использовали при лечении SARS, Эболы и свиного гриппа.

В августе этого года FDA в экстренном порядке одобрило лечение реконвалесцентной плазмой заболевших новым коронавирусом. Несмотря на широкое использование не только в США, но и во всем мире, контролируемых исследований проведено не было. Имеющийся массив информации показывает, что результаты предпочтительнее при раннем использовании и что плазма с высоким титром антител работает лучше. Зато могут быть серьезные побочные эффекты, включая трансфузионные реакции (на переливание биологических и заменяющих их жидкостей) и острое трансфузионное повреждение легких. Еще есть риск антитело-зависимого усиления течения инфекции, очень опасного явления, при котором недостаточное связывание вируса с антителами приводит к его проникновению в клетки и репликации.

Подводить итоги применения реконвалесцентной плазмы при лечении COVID-19 пока рано, но надежда на то, что польза превышает риск возможных осложнений, особенно на ранней стадии заболевания, есть. К сожалению, у этого метода есть серьезные ограничения. Во-первых, подходящая плазма не всегда бывает в наличии. А, во-вторых, пациенты, получающие плазму, требуют постоянного мониторинга в больничных условиях.

Ивермектин

Использование этого препарата пока остается под вопросом – как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе болезни. Широко известный антипаразитарный препарат в лаборатории показал эффективность против нового коронавируса. Но убедительных данных о его пользе пока нет, и его применение рекомендуется только в рамках клинических исследований.

Патогенетическая терапия (устранение или подавление механизмов развития болезни)

Здесь присутствуют два метода лечения: антикоагулянты и глюкокортикоиды. В рамках клинических исследований широко используется препарат тоцилизумаб - ингибитор провоспалительного цитокина интерлейкин-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 – важный фактор воспаления, и при COVID-19 его уровень значительно повышается. Особенно в ситуации неконтролируемого злокачественного воспаления, при так называемом цитокиновом шторме.

Антикоагулянты - препараты, разжижающие кровь

Мы все еще пытаемся разобраться в патогенезе COVID-19, но одно известно точно: в тяжелых ситуациях эта болезнь – тяжелое системное воспаление. Для воспаления типично смещение баланса между про- и антикоагуляционными факторами в сторону «про-», то есть повышенной коагуляции. Системное воспаление ведет также к повреждению эндотелия и последующему образованию тромбов. Подобная ситуация – не эксклюзивная для COVID-19 черта. Нечто подобное врачи наблюдают при сепсисе и в легких при остром респираторном дистресс-синдроме. Количество тромботических осложнений COVID-19 неизвестно, но вероятно оно увеличивается с тяжестью течения болезни.

Одним из первых предложенных методов патогенетической терапии была системная антикоагуляция. Для амбулаторных и приближающихся к выписке пациентов подходят пероральные антикоагулянты, в больницах используются в основном инъекционные. На выбор антикоагулянта влияют наличие проблем в органах, которые выводят лекарства из организма (печень и почки), риск кровотечения, вероятность необходимости оперативного вмешательства. Основной побочный эффект разжижающих кровь препаратов – это, естественно, кровотечения. Поскольку антикоагулянты применяются широко, то мы примерно знаем, каков риск кровотечения у разных групп пациентов и что он далеко не тривиален. А потому необходимо удостовериться, что возможная польза от терапии превышает риск кровотечения. У попавших в больницу с COVID-19 пациентов риск ухудшения и тяжелого течения этой порой смертельной болезни достаточно высок, поэтому применение антикоагулянтов обоснованно.

Необходимо удостовериться, что возможная польза от антикоагулянтов превышает риск кровотечения

За последний год, несмотря на обилие пациентов, больших и контролируемых исследований сделано не было, но на основе ретро- и проспективных когорт можно сделать выводы о пользе антикоагуляции. Самая большая выборка была опубликована в журнале Американского Колледжа кардиологов, где на основании анализа почти 4500 пациентов в Нью-Йорке установили, что антикоагуляция способствует улучшению прогноза, риски кровотечения были невысокими, а на вскрытиях, проведенных у умерших пациентов, которым по каким-то причинам не давали антикоагулянтов, частота тромботических осложнений была очень высока (>40 %). Американская ассоциация гематологов призывает относиться к антикоагулянтам осторожно и рекомендует оценивать риск кровотечения прежде, чем их назначать у пациентов с легким течением болезни. После госпитализации у пациентов с низкой вероятностью кровотечения рекомендуют профилактические дозы пероральных антикоагулянтов до шести недель, хотя четкой связи между перенесенным COVID-19 и тромбоэмболическими заболеваниями пока не замечено.

Глюкокортикостероиды - гормональные препараты

Среди реаниматологов ходит устойчивое выражение: «Ни один пациент в блоке интенсивной терапии не умирает без попытки лечения кортикостероидами». И доля правды в этом утверждении есть. Изобретенные в середине ХХ века и считавшиеся волшебным средством от ревматологических заболеваний (волшебство немного испарялось в момент появления многочисленных и почти неизбежных побочных эффектов длительной терапии) глюкокортикостероиды заняли свою нишу в медицине и используются в лечении множества заболеваний. Эти препараты – мощные противовоспалительные средства. Они влияют на несколько этапов воспалительного каскада, а также снижают проницаемость сосудов и отек в местах воспаления. Естественно, пройти мимо этих препаратов при лечении как системных (сепсис, васкулит), так и местных (острый респираторный дистресс-синдром) воспалительных состояний, не могли и во время пандемии.

В течение многих лет количество исследований о влиянии глюкокортикостероидов на течение острых воспалительных процессов превысило все мыслимые пределы, но результаты были скорее противоречивыми и бесспорного улучшения не показывали. Ими пытались лечить пациентов и во время первой вспышки SARS. Результаты были не слишком впечатляющими, и потому при появлении нового вируса к стероидам призывали относиться с осторожностью. Но при отсутствии хоть каких-то протоколов лечения и по мере заполнения больниц и реанимаций пациентами с бесспорной картиной тяжелого системного воспаления идея использовать стероидные препараты лежала на поверхности. К лету 2020-го первые волны COVID-19 схлынули, и начали появляться результаты клинических испытаний. Они подтвердили: ощущения врачей, что пациенты улучшаются после лечения глюкокортикостероидами, были обоснованны. Эти исследования также показали, что максимальную пользу эти препараты приносят не в самом начале заболевания, когда иммунная система пытается справиться с вирусом, а чуть позже, когда у пациентов очевиден тяжелый воспалительный ответ. Также из исследований следует, что больше всего стероидные препараты помогают пациентам с самым тяжелым течением болезни, то есть тем, у кого развилась тяжелая и зачастую требующая ИВЛ дыхательная недостаточность.

Тоцилизумаб

Если зимой 2020-го в обиход людей, имеющих к медицине очень опосредованное отношение, вошли такие выражения, как «индекс репродукции», «инкубационный период» и прочие эпидемиологические термины, то весной, когда эпидемия была объявлена в Европе и на северо-востоке США, многие неожиданно узнали о словосочетании «цитокиновый шторм». Цитокины – это небольшие пептидные молекулы, переносящие информацию между клетками. Они вовлечены в патогенез множества заболеваний. В основном их синтезируют лимфоциты. Цитокиновый шторм – это потенциально летальная гиперактивация иммунной системы, сопровождающаяся бесконтрольной пролиферацией (делением) иммунных клеток и выделением множества цитокинов.

Достаточно быстро выяснилось, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19, помимо неспецифических маркеров воспаления, заметно значительное повышение уровня цитокина Интерлейкин-6. Моноклональные антитела <вырабатываемые иммунными клетками, произошедшими из одной клетки-предшественницы - The Insider> против различных цитокинов давно и успешно используются при лечении аутоиммунных и онкологических заболеваний. В ситуации же с системными воспалительными процессами лечение препаратами, направленными на подавление отдельных цитокинов, изучалось не слишком широко, и результаты в основном разочаровывали. Если стероидные препараты являются по сути ковровой бомбардировкой иммунной системы, то моноклональные антитела представляют собой высокотехнологичное и очень точное оружие в борьбе с болезнями.

Стероиды — это ковровая бомбардировка иммунной системы, а антитела — высокотехнологичное оружие

Тоцилизумаб – ингибитор интерлейкина-6 – имеет свою нишу в лечении аутоиммунных заболеваний. В начале эпидемии множество препаратов были перепрофилированы для лечения COVID-19, и наличие повышенных уровней ИЛ-6 у многих пациентов с тяжелым течением стало основанием для использования этого лекарства в терапии. Естественно, никаких данных об эффективности и возможных побочных эффектах не было. У врачей, работающих с COVID-19, мнения об эффективности препарата разделились. Несколько не слишком убедительных ретроспективных анализов нашли как возможную пользу, так и рост инфекционных осложнений. Но вышедшее осенью проспективное рандомизированное исследование пользы тоцилизумаба не показало. И количество летальных исходов, и необходимость перевода на ИВЛ, и длительность течения заболевания между группами не отличались. У исследования был ряд недостатков, и однозначно говорить о пользе или бесполезности тоцилизумаба пока, наверное, преждевременно.

Таким образом, несмотря на то, что мы сегодня все больше знаем про это заболевание, понимаем его течение, пока что невозможно говорить о том, что мы научились хорошо его лечить. Мы все еще не понимаем многих факторов, предрасполагающих к тяжелому течению болезни, мы не знаем, можно ли на это повлиять на раннем этапе заболевания, а, как видно из имеющихся на данный момент исследований, панацеи для госпитализированных пациентов нет. Основой лечения по-прежнему остаются предотвращение распространения инфекции, отслеживание и карантин с ней столкнувшихся. Перегруз системы здравоохранения увеличит количество неблагоприятных исходов и существенно снизит качество оказываемой помощи, вне зависимости от количества используемых фармакологических препаратов. Чудо-лекарства от COVID-19 нет, и вряд ли оно появится.