Векторные вакцины vs РНК-вакцины: почему эффективность AstraZeneca лишь 70%

«Оксфордская» вакцина от коронавируса показала 70-процентную эффективность: англо-шведский концерн AstraZeneca представил предварительные результаты третьей фазы испытаний. Вакцина основана на векторах аденовируса, как и российский «Спутник V». Ирина Якутенко рассказывает, как работают такие

Результаты AstraZeneca весьма неплохи, но существенно хуже, чем у конкурентов – разработчиков мРНК-вакцин Moderna и Pfizer/BioNTech. Эффективность вакцины под названием AZD1222 составила 70% (у Moderna 95%, у Pfizer/BioNTech - 92%). Но это не абсолютная, а средняя эффективность: у AstraZeneca было две группы добровольцев, которые получали две дозы вакцины в разном режиме. Первая группа была побольше (8895 человек) и получала две одинаковые дозы с интервалом в месяц. У них эффективность составила всего 62%. Вторая группа поменьше (2741) получила сначала половину дозы, а через месяц – целую. И у них эффективность составила солидные 90%. Всего во всех группах, включая группы плацебо, накопился 131 случай инфицирования – достаточно для проведения статистического анализа в целом (хватило ли случаев инфицирования для достоверных выводов в каждой из групп – неясно, пока у нас есть только пресс-релиз).

Но, в любом случае, такая разница в эффективности в двух группах – крайне интересная штука. Если это не следствие недостаточной статистики (будем надеяться, что нет), то оно указывает на возможные недостатки векторных вакцин – у AstraZeneca как раз такая. Векторные вакцины представляют собой геном какого-то вируса – в данном случае, аденовируса шимпанзе, – из которого вырезали гены, делающие его опасным, и вставили гены какого-нибудь белка того вируса, против которого направлена вакцина – здесь это спайк-белок коронавируса. Векторный вирус AstraZeneca не может размножаться, но может проникать в клетки, где клеточные ферменты начинают считывать записанную в его геноме информацию и синтезировать вирусные белки. Все белки, а не только наш целевой белок. Клетки, в которые проник вирус-вектор, предъявляют клеткам иммунной системы фрагменты этих насинтезированных чужеродных белков, те возбуждаются, запоминают их и при следующей встрече немедленно запускают иммунный ответ.

Теперь вернемся к нашим двум группам. После первой прививки иммунная система добровольцев уже немного запомнила как белки коронавируса, так и белки аденовируса. И после второй инъекции она уже реагирует на них. И очень может быть, что не слишком высокая эффективность у людей из группы, которая сразу получила полную дозу вакцины, связана с тем, что у них сформировался сильный иммунный ответ на белки аденовируса (их намного больше, чем белков коронавируса), который «смазал» формирование иммунитета к спайк-белку SARS-CoV-2.

Конкуренция иммунного ответа к белкам вируса-вектора с иммунным ответом к целевому белку – серьезная проблема вирусных вакцин. Обычно в этом контексте говорят о предсуществующем иммунитете к аденовирусам после перенесенных простуд (немалая часть которых вызывается этой группой вирусов), но и сама прививка также генерирует этот иммунитет. И нельзя исключать, что у добровольцев, которые сразу получили полную дозу вакцины, именно этот «побочный» иммунитет не дал как следует сформироваться иммунитету против спайк-белка.

Сами разработчики говорят о «неоптимальном праймировании иммунной системы» при режиме «два раза по полной дозе». Это довольно туманное объяснение, но, будем надеяться, что в статье, которую они опубликуют по результатам третьей фазы, оно будет раскрыто подробнее. Есть серьезные подозрения, что «неоптимальное праймирование» – это как раз тот самый иммунитет к вектору.

Но, в любом случае, хорошо, что разработчики попробовали эти два режима. Теперь мы знаем, что самый очевидный механизм (две равные дозы), который был выбран в качестве основного, куда менее эффективен. Интересно, кстати, почему разработчики решили попробовать два режима: в отчете о первых двух фазах не говорится, что две дозы отличаются по количеству вируса. Более того, режим с половинной дозой применялся только в ветке испытаний в Великобритании. Представители AstraZeneca уверяют, что часть добровольцев получили пол-дозы по ошибке, но затем оказалось, что у этих людей значительно меньше выражены побочные эффекты и испытания решили продолжать. Красивая версия, хотя и выглядящая немного как история для прессы. Вторая ветка испытаний проходила в Бразилии и задействовала только режим двух полных доз. Тут сразу напрашиваются мысли о принципиально разном количестве инфекций в Великобритании и Бразилии, что, очевидно, влияет на результат: чтобы он был корректен, оба режима нужно было опробовать в обеих ветках.

Разработчики российской векторной вакцины «Спутник V» также опубликовали краткий отчет о результатах третьей фазы испытаний – именно она сейчас идет в России, хотя регистрация препарата уже получена. Эта вакцина состоит из двух разных аденовирусных векторов, соответственно, после введения первой дозы возникает иммунитет к первому, но не ко второму вектору (точнее, небольшой кросс-иммунитет имеет место, но он, судя по опубликованной статье с результатами фаз 1/2, не снижает эффективность иммунного ответа к коронавирусному компоненту вакцины). Такой ход решает проблему иммунитета к вектору для одного сета вакцинации. Но если ревакцинация потребуется, скажем, через год – у «Спутника» возникнут те же проблемы иммунитета к вектору.

Делать окончательные выводы можно будет после того, как выйдут не пресс-релизы, а публикации с результатами третьей фазы испытаний, но в целом пока мРНК-вакцины выглядят намного более беспроблемными, чем векторные. Да, их нужно хранить при низких температурах (Moderna требует -20 градусов по Цельсию, Pfizer/BioNTech – целых -70 градусов), а для векторных достаточно холодильника – а если их специальным образом высушить (лиофилизовать), то можно и вовсе транспортировать и хранить при комнатной температуре. Но производители мРНК вакцин всерьез озаботились созданием удобных портативных контейнеров, которые держат сверхнизкую температуру, так что, возможно, их получится поставлять даже в бедные страны.

Безусловно, мы не знаем, каковы отдаленные последствия этого типа вакцин – до сих пор они никогда не использовались у людей – но, строго говоря, мы этого не знаем и для векторных вакцин против коронавируса. А учитывая неприятную перспективу ревакцинации в случае, если иммунитет к SARS-CoV-2 окажется недолговечным, формирование иммунитета к самому вектору и вовсе ставит под вопрос целесообразность выпуска таких вакцин.